П'ять років потому... Дія гри відбувається через п'ять років після подій першої частини і через 25 років після глобальної катастрофи — пандемії, викликаної мутованим грибом кордицепс на території колишніх Сполучених Штатів Америки. Згідно з сюжетом гри, основна частина серії буде мати місце в Сіетлі, а починатися в Джексоні гравець, протягом більшої частини гри, буде контролювати головну героїню Еллі, якій на момент подій сиквела виповнилося 19 років. Джоел, протагоніст оригінальної частини, виступить в якості персонажа другого плану. Основною темою другої частини серії є ненависть, на відміну від першої, де основна тема будувалася навколо любові, в конкретному випадку між Еллі і Джоелом. Після смертельно небезпечної подорожі по охопленій епідемією Америці Еллі і Джоел осіли в Вайомінгу. Влаштувавшись в процвітаючій громаді, вони знайшли бажану стабільність, незважаючи на постійну загрозу нападу заражених і втрачають сенс життя тих, що вижили. Але одного разу жорстокі події руйнують цей спокій, і Еллі знову вирушає в дорогу, щоб відновити справедливість. Йдучи по сліду тих, хто порушив світ, вона стикається з важкими фізичними та емоційними наслідками своїх дій. Дізнайтеся зворушливу історію, яка кидає виклик вашим уявленням про добро і зло. Відправляйтеся в подорож по прекрасному і небезпечному світу, з прекрасними горами і зарослими лісом руїнами. Виживайте в напружених рукопашних сутичках, з плавним переміщенням і динамічними засобами маскування.